Komplementsystemet

Sharing is caring

Komplementsystemet er en vigtig del af immunforsvaret. Det deltager både i det medfødte immunforsvar og det erhvervede immunforsvar. Det består af Serum og celle-associerede proteiner, som interagerer med hinanden i nøje reguleret samspil. Aktivering af serinproteaser leder til dannelse af protein komplekser med nye specificiteter, og dannelse af nye komplekser (kaskade). Nogle komponenter bliver ko-valent bundet til mikroorganismer – mærket (”tagget”) for destruktion.

Mekanisme

Der findes tre aktiveringsveje navngivet efter deres opdagelse: klassisk, alternativ og lektin – og ikke efter funktion eller evolutionære udvikling. Hver aktiveringsvej starter seperat, men ender samme sted.

  • Alternativ, ældst (meget simpel, medfødt)
  • Lektin (genkendelse af PAMP, medfødt)
  • Klassisk (beror på antistof, erhvervet, effektorfunktion for antistoffer)

De tre aktiveringsveje ender ved samme reaktion, nemlig kløvningen af C3 af C3 convertase til C3a og C3b af C3 convertase. De tre aktiveringsveje ender ved samme reaktion, nemlig kløvningen af C3 af C3 convertase til C3a og C3b.

Når denne C3 convertase er dannet og C3 er aktiveret kan der nu bindes yderligere et C3b molekyle til C3 convertasen, hvorved substrat-specificiteten ændres så den nu er en C5 convertase, hvilken reaktion så igangsætter den fælles sidste del af komplement-kaskaden: dannelsen af membran-angrebs-komplekset (MAC, C5bC6C7C8C9), som bevirker en dannelse af ”huller” i den angrebne mikroorganisme, hvad der bevirker at mikroorganismen dør.

Binding af et stort antal C3b molekyler (eller C4b molekyler) til en overflade bevirker en opsonisering af mikroorganismen – hvad der betyder at en fagocyterende celle lettere kan genkende og internalisere mikroorganismen. Således vil bindingen af C3b genkendes af specifikke receptorer på fagocyterende celler (CR1 og CR3). De små fragmenter der opstår under komplementaktiveringen (C3a, C4a og – især – C5a) virker som anafylatoksiner og stimulerer bl.a. mastceller og fremmer dermed inflammation og fagocytose.

C5 convertasen bevirker en aktivering af C5, hvorved dannes C5a og C5b. Dannelse af C5b initierer samlingen af et membran-angrebs kompleks (først C5b67 (som nedbindes i cellemembranen), så C5b678 og til sidst C5b6789, hvor mange C9-molekyler danner et hul (en pore) i cellemembranen, som kan bevirke drab (lysis) af mikroorganismen.

Aktiveringen af komplementsystemet kan altså bevirke:

  1. Opsonisering
  2. Cytolyse (celledrab)
  3. Inflammation

Desuden har komplementsystemet betydning for en effektiv fjernelse af immunkomplekser (binding af immunkomplekser til CR1 på erythrocytter), for stimulering af B-celler, og for binding af immunkomplekser til folliculære dendritceller (FDC) i kimcentre i sekundære lymfoide organer. Komplement-systemet reguleres af en lang række regulatoriske proteiner, som dels bevirker at aktiveringen kun foregår i mikroomgivelserne af den initierende proces, og dels forhindrer vævsskade p.gr. af utilsigtet binding af aktiverede komplement-komponenter til egne (værts) celler eller spontan aktivering af komplement komponenter i plasma.

Den alternative reaktionsvej

Den alternative reaktionsvej aktiveres, når C3 spontant aktiveres og C3b binder sig til en fremmed overflade (bindes C3b til en værts-celle (altså til ”selv”) vil den hurtigt blive inaktiveret ved interaktion med regulerende faktorer, der virker som cofaktorer for komplementfaktoren faktor I (en protease), der til sidst inaktiverer C3b ved proteolyse).

Den mannan-bindende reaktionsvej

Den mannan-bindende reaktionsvej aktiveres når proteinerne mannan-bindende lektin (MBL) eller ficolin bindes til kulhydrat-strukturer på en mikroorganismes overflade (værtsceller har andre kulhydratstrukturer, som ikke binder MBL). I modsætning til de to andre reaktionsveje kan man altså her tale om en genkendelse via en PRR.

Den klassiske reaktionsvej

Den klassiske reaktionsvej aktiveres af antistoffer, IgG eller IgM, som er bundet til en mikroorganisme (den første faktor i den klassiske reaktionsvej – C1q – kan dog også binde direkte til visse overfladestrukturer, fx LPS (lipopolysakkarid fra Gram-negative bakteriers cellevæg) eller CRP (C-reaktivt protein, som dannes i leveren og bindes til phosphocholin på visse mikroorganismer og på døende (apoptotiske) celler). CRP er et vigtigt akut-fase protein hvis koncentration stiger ved inflammation.

Regulering

Komplementsystemet er programmeret til at ødelægge og skal derfor reguleres meget strikt. Systemet er selvforstærkende, da hvert enzym kan splitte og aktivere flere komponenter. Heldigvis har hver aktiveret komponent også en inhibitor, så den kan bremses. Inhibitionen kan ske ved tre mekanismer:

  1. En suicide substrat mekanisme hvor inhibitoren danner en kovalent binding i enzymets aktive site.
  2. En proteolytisk nedbrydning af de aktive fragmenter til inaktive fragmenter.
  3. Inhibering af vigtige dele der associeres med komplement komponenterne (f.eks. inhibition af MAC dannelsen).

Hvis ikke dise inhibitionsmekanismer fandtes ville alle komponenter i kroppen blive aktiveret og føre til massiv inflammation. Nedenunder ses en tabel med vigtige regulatoriske proteiner for komplementsystemet:

Typer Komponent Funktion
Opløselige serum proteiner C1 inhibitor (C1 INH) Inhiberer den enzymatiske aktivitet af C1r og C1s i den klassiske aktiveringsvej og MASP i lectin aktiveringsvejen ved en suicide substrat mekanisme.
C4 binding protein (C4bp) Binder til C4b og fortstærker henfaldet af C4b2a i C3 convertase for den klassiske og lectin aktiveringsvej.
Faktor H (H) Binder til C3b og forstærker henfaldet af C3 convertase fra den alternative aktiveringsvej.
Faktor I (I) Inaktiverer proteolytisk C4b og C3b.
Anafylatoksin inaktivator (ANA-IN) Inaktiverer proteolytisk anafylatoksinerne C3a og C5a.
S-protein (S, Vitronectin) Inhiberer indsættelsen af MAC i bilayeret ved at binde til C5b-7 kompleks.
Membran proteiner Komplement receptor type 1 (CR1, CD35) Accelererer dissociationen af C3 convertase.
Membran cofaktor protein (MCP) Cofactor for faktor I medieret kløvning af C3b.
Decay accelerating factor (DAF, CD55) Accelererer dissociationen af C3 convertase.
Membrane inhibitor of reactive lysis (MIRL, CD59) Binder til C9 og blokerer dannelsen af MAC.
Homolog restriktions faktor (HRF) Blokerer indsættelsen af MAC på overfladen af celler.

Alle disse inhibitorer sørger for at komplementsystemet kun virker på infektionsstedet og at man derved ikke ville få inflammation over hele kroppen.

Navngivning

Det hedder komplement fordi det komplementerer antistof-immunitet. Er evolutionært meget ældre end antistoffer. Komponenter hedder ofte noget med ”C” (C1-C9) eller faktor (I, D, H). Er navngivet i rækkefølge efter deres opdagelse, som ikke følger deres funktion (C4 før C2 og C3). Kløvnings fragmenter navngivet med at suffix ”a” følger det lille
fragment, suffix ”b” følger der store fragment (C4 kløves til C4b (størst) og C4a (mindst)).

Komplement betegnes C og mange af de enkelte komponenter med arabertal samt med små eller store latinske bogstaver. Symbolet »i« i slutningen af en komplementfaktor (eksempel Bbi) repræsenterer den inaktive form af en forhen aktiv faktor. Symbolet »i« foran en komplementfaktor repræsenterer den inaktive form i de tilfælde, hvor inaktiveringen skyldes en proteolytisk spaltning af faktoren (eksempel iC3b, som er C3b, der er inaktiveret af faktor I). Fragmenterne af en komplementkomponent, fremkommet ved enzymatisk spaltning, kaldes sædvanligvis »a« og »b«, hvor »a« er det mindste af fragmenterne (eksempel B→Ba+Bb). Fragmentet C3b spaltes videre til fragmenter kaldet C3c og C3d

Historie

Komplementsystemet blev beskrevet første gang i 1895 af Jules Bordet. Han beskrev, at antistoffer mod bakterier kunne dræbe (lysere) bakterierne, men kun hvis der foruden antistofferne var frisk serum tilstede. Varmebehandling destruerede drabseffekten af frisk serum. En varmelabil komponent manglede – komplement. I dag ved vi, at komplementsystemet er et vigtigt led i en organismes forsvar mod indtrængen af patogene mikroorganismer. Komplementsystemet aktiveres ved tilstedeværelsen af antigen-antistofkomplekser eller ved forekomsten af visse fremmede overfladestrukturer. Når først komplementsystemet er aktiveret igangsættes en enzymatisk kaskadereaktion, som indebærer, at der dannes en række biologisk aktive proteiner, hvis funktioner reguleres af en række kontrolfaktorer (af andre enzymkaskadesystemer kan nævnes fx koagulationssystemet og kininsystemet).

Funktion

Komplementsystemet øger forsvaret mod mikroorganismer på flere måder:

  • Gør mikroorganismer modtagelige for fagocytose.
  • Nedbryder mikroorganismer direkte
  • Aktiverer antimikrobe mekanismer af fagocytter
  • Producerer stoffer der er kemotaktiske overfor hvide blodceller (kemotaktiske proteiner)
  • Promoverer inflammatorisk respons

Komplementsystemet er involveret i infektionsforsvaret og den inflammatoriske reaktion på flere forskellige måder:

  1. Aktiveringen bevirker dannelsen af et opsonin, C3b, som fremmer fagocytosen via binding til CR1 på fagocyterende celler. Denne effekt ses også for C4b.
  2. Under komplementaktiveringen frigøres en række småpeptider, såkaldte anafylatoksiner, C5a, C3a og C4a, som bidrager til fremkaldelsen af en inflammatorisk proces med deraf følgende tiltrækning af fagocyterende celler. C3a, C5a og C567 virker positivt kemotaktisk på neutrofilocytter og mononukleære fagocytter, C2b har plasmakininlignende virkning.
  3. Via det terminale kompleks udøves en direkte dræbende (lytisk) effekt på fx mikroorganismer.
    CCP har en regulerende effekt på antigen-antistofkomplekser, dels ved at virke hæmmende på kompleksdannelse, dels ved at virke opløsende på allerede dannede komplekser. Det er fortsat uklart, hvilken betydning dette fænomen har in vivo.
  4. Via binding af immunkomplekser til komplementreceptor CR1 på erythrocytter har komplement en betydning for bortskaffelse af immunkomplekser. Bundet til CR1 på erythrocytten transporteres immunkomplekser til milten, hvor de fagocyteres.
  5. Har betydning for regulering af immunsvaret. Således er det vist, at C3-spaltningsprodukter kan have betydning for B-celle aktivering via binding af iC3b eller C3dg til receptoren CR2 på B- lymfocytter.
    En vigtig funktion af komplementsystemet (C3) er tilstedeværelsen af C3-receptorer (CR1, CR2 og CR3) på follikulære dendritceller (FDC) i kimcentre i sekundære lymfoide organer. Sammen med Fc-receptorer på FDC er dette vigtigt for binding af immunkomplekser til FDC og dermed for selektion af B-lymfocytter med høj-affine Ig receptorer (affinitetsmodning).

Aktivering af komplementsystemet har også en virkning på andre af organismens proteolytiske kaskadereaktioner (koagulation, fibrinolyse, plasmakininsystemet). Denne effekt synes således at medvirke ved tilstanden dissemineret intravasculær koagulation (DIC).

Klinik

Høj grad af redukdans (supplerende eller overlappende egenskaber ) gør at man godt kan undvære nogle enkelte ikke-centrale komponenter uden store symptomer.

Alvorlige defekter

  • Mangel på C3: meget hyppige pyrogene infektioner som ubehandlet kan være letale
  • Mangel på faktor I: leder til for meget aktiv C3 konvertase, alt C3 bliver brugt, ved infektioner er der ikke nok C3 til stede, samme billede som C3 mangel, hyppige infektioner som ubehandlet kan være letale
  • Mangel på faktor D og properdin: ikke nok alternativ pathway, dog ikke så udtalte symptomer som ved mangel på C3 og faktor I
  • Mangel på C5-C9: ingen MAC og lysis af bakterier, hyppige og alvorlige infektioner med Neisseria gonorrhea / menigitidis
  • Mangel på C1 INH: komplement aktivering ved lave niveauer af f.eks. autoantistoffer, og immunkomplekser, hereditary angioneurotic edema (heridært angioødem).

Knap så alvorlige defekter

MBL (hyppig), C1q, C4, C2 – er associeret med udviklingen af SLE (systemic lupus erythematosus, får ikke clearet immun komplekser, udvikler flere autoantistoffer.


Sidst opdateret 14. juli 2016