Major histocompatibility complex (MHC) er et genområde som består af koblede genetiske loci. Det blev oprindelig beskrevet i mus som et genetisk lokus der havde stor betydning for afstødning af transplantater. I dag ved vi at det koder for mange proteiner, hvoraf de fleste er involveret i immunologiske funktioner, specielt hvad angår præsentation af antigen til T-celler.
MHC |MHC og MHC || kaldes for de klassiske MHC. Ud over disse findes en række såkaldte ikke-klassiske MHC molekyler, som kodes for af gener inden for HLA, minder om MHC I og som indgår i kompleks med β2M, nemlig HLA E, F, og G, og MIC-A og MIC-B. MIC-A og MIC-B udtrykkes af beskadigede eller stressede celler, synes ikke at præsentere peptid, og genkendes af γ/δ T-celler (som også ofte betegnes som ikke-konventionelle T-celler i modsætning til konventionelle T- celler, som udtrykker α/β T-celle receptoren. CD1-familien kodes for af gener uden for MHC og er i stand til at præsentere lipidholdige strukturer i bindingskløften (fosfolipider, glycolipider). De kan genkendes af ikke-konventionelle T-celler som de invariante NKT-celler.
Gener
Det humane MHC (HLA, forkortelse for human leukocyte antigen) er beliggende på kromosom 6. Vævstypeantigenerne omfatter 3 klasse I loci (A, B, og C) og 3 klasse II loci (DP, DQ og DR), som alle udtrykkes codominant. Et enkelt individ besidder genprodukter fra to kromosomer (maternelt og paternelt) vil alle individer altså oftest udtrykke 6 forskellige MHC I molekyler og 6 forskellige MHC II molekyler. På grund af en udtalt polymorfi (hvert MHC locus koder for mange forskellige allelle former, ofte mere end 100) er der på populationsniveau en meget stor diversitet – at finde to ubeslægtede individer med præcis samme MHC-alleller vil kræve at søge mellem flere mio individer. Derimod vil det være muligt i en søskendeflok at finde to MHC-identiske i op mod 25%.
For MHC II området gælder at der findes et gen, DM, som koder for et MHC-lignende protein der er involveret i load af peptid på klasse II molekylet i et endosom. Desuden er der i MHC II området gener for proteasom proteiner og TAP-gener (af betydning for endogen processering af peptider og load af peptidfragmenterne på MHC I). Imellem klasse I og klasse II området er gener der koder for komplementfaktorer (C4, C2 og faktor B) og cytokiner (lymfotoxin og TNFα).
De vigtige egenskaber ved de klassiske MHC-molekyler er altså dels forekomsten af polygeni (flere distinkte klasse I og klasse II gener hos det enkelte individ) samt det meget store antal af forskellige allele former hos forskellige individer (den høje grad af polymorfi), begge af stor betydning for præsentationen af peptid-antigen til T-celler. En konventionel T-celle genkender et antigen som et peptid, bundet til en bestemt allel af et MHC-molekyle, og vil ikke genkende det samme peptid bundet til andre MHC-molekyler. Dette fænomen kaldes MHC restriktion. De fleste MHC alleller er forskellige på grund af talrige aminosyresubstitutioner, og disse forskelligheder er netop koncentrerede svarende til MHC-molekylets peptid-bindende kløft, og det nærliggende område, der har kontakt med T-cellens receptor. Mindst tre egenskaber påvirkes af denne polymorfi: hvilke og hvor mange peptider, der kan bindes, det bundne peptids konformation, og selve interaktionen mellem MHC-peptid og T-celle receptor.
Udbredelse
Klasse I MHC molekylerne udtrykkes – med få undtagelser, som fx visse neuronale celler – på alle kerneholdige celler, mens klasse II MHC molekylerne kun udtrykkes på de celler vi sædvanligvis benævner de antigen præsenterende celler (APC). De vigtigste er her dendritceller, makrofager, B-celler og på epiteloide celler i thymus, som er involverede i positiv og negativ selektion. Antigenpræsenterende celler udtrykker også MHC I.
Struktur
MHC I molekylerne består af en membranbundet α-kæde med tre domæner, α1-3. α3 er det membrannære domæne, mens α1 og α2 tilsammen danner den peptidbindende kløft. Knyttet til α-kæden er et ikke-membranbundet domæne, kaldet mikroglobulin (β2m) som kodes fra et helt andet kromosom.
MHC II molekylerne består af to membranbundne kæder, en β-kæde og en α-kæde, hver med to domæner, domæne 2 ( det membrannære) og domæne 1. De to yderste domæner (α1 og β1) danner tilsammen MHC II’s peptidbindingskløft. For både MHC I og II gælder, at de membrannære domæner (og β2M) har immunglobulin domæne struktur.
Bindingskløften
MHC’s bindingskløft kan beskrives som bestående af en bund med ß-struktur (antiparallelle løb af aminosyrer) og sider bestående af struktur.
Sidst opdateret 27. juni 2023