Cytostatika

Cytostatika er celledræbende midler som indgår i kemoterapi. Det drejer sig om alle lægemidler med ATC-kode L01. Cytostatika dræber både levende og raske celler. Cytostika fjerner typisk ikke kræftknuden, men forhindrer yderligere vækst. Er særligt effektiv over for celler, der deler sig hurtigt som kræftceller gør.

Cytostatika hæmmer cellevækst ved at hæmme DNA-syntesen, DNA-replikationen eller proteinsyntesen. Da væksten hæmmes for såvel tumorceller som normale celler, medfører behandling med cytostatika uundgåeligt en række bivirkninger. Den ønskede effekt af behandlingen, drab af tumorceller, stiger med stigende cytostatikadosis, hvorfor dosis generelt ikke justeres efter den ønskede effekt, men efter bivirkningsniveauet, idet man tilstræber at give den maksimalt tolerable dosis. Da cytostatikas virkningsbredde er smal, og den individuelle tolerans tilmed varierer betydeligt, kræver en sikker gennemførelse af behandlingen en nøje monitorering af patienten og betydelig erfaring hos behandleren. Herudover kræver en rationel anvendelse af cytostatika kendskab til både cellekinetik og tumorbiologi og til de enkelte stoffers farmakodynamik.

Virkningsmekanismer

Cytostatika kan inddeles i 5 hovedgrupper efter deres virkningsmekanismer.

Antimetabolitter

Antimetabolitter hæmmer syntesen af puriner og pyrimidiner og/eller dannelsen eller funktionen af nukleotider og/eller polymerisationen af disse til DNA. Det sker enten via forskellige enzymatiske processer eller via kompetitivt hæmmende mekanismer, baseret på en strukturel lighed mellem antimetabolitter og puriner/pyrimidiner. Herved hæmmes i første række DNA-syntesen, hvorfor stoffernes hovedaktivitet er koncentreret til S-fasen i cellecyklus. Antimetabolitter, der kun hæmmer DNA, er rent S-fase-specifikke, mens antimetabolitter, der også hæmmer RNA-syntesen, er mere bredt cyklus-specifikke.

Antimitotika

Antimitotika er plantealkaloider, der udøver deres mitosehæmmende virkning via det cytoplasmatiske protein tubulin, som de bindes til. Vinca-alkaloiderne forhindrer polymeri-seringen af tubulin til mikrotubuli, og forhindrer dermed dannelsen af mitose-tenen. Efter behandling med podophyllotoxin-derivaterne ses præmitotisk blokade i cyklus tillige med DNA-strengbrud. Disse stoffer er fasespecifikke.

Alkylerende stoffer

Alkylerende stoffers virkning er baseret på kovalent binding af alkylgrupper til intracel-lulære molekyler, først og fremmest DNA. Resultatet er en etablering af tværforbindelser mellem DNA-strengene (“cross-linking”), brud på DNA-strengene og distorsion af DNA’s sekundære og tertiære struktur. Herved fortabes DNA’s matricefunktion og replikationsevne. De fleste alkylerende stoffer (de polyfunktionelle) har “cross-linking” som hovedvirkning, men enkelte stoffer (de monofunktionelle) fremkalder først og fremmest strengbrud. Disse strengbrud menes at være årsag til stoffernes karcinogene egenskaber.

Antibiotika

Antibiotika bindes til DNA ved at skydes ind mellem DNA-strengens basepar (“intercalation”). Også denne strukturelle ændring af DNA-molekylet kompromitterer DNA’s matricefunktion (“frameshift”). De tumorhæmmende antibiotika er en heterogen gruppe, og næsten alle antibiotika giver også anledning til DNA-brud udover ovennævnte virkning. Dette gælder for bl.a. anthracyklinerne og bleomycin, men især for mitomycin C, der opfører sig som et monofunktionelt alkylerende stof.

Modifikation af proteinsyntesen

Modifikation af proteinsyntesen ses efter indgift af steroidhormoner og L-asparaginase. Steroidhormoner virker via specifikke receptorer af proteinkarakter. Hormonreceptoren aktiveres af det relevante hormon, og komplekset translokeres til cellekernen. Dette vil via DNA medføre nedsat koncentration af m-RNA i cellens cytoplasma med deraf nedsat dan-nelse af specifikke proteiner. L-asparaginase er et enzym, der nedbryder asparaginsyre, som er en essentiel aminosyre for neoplastiske lymfoide celler, men ikke for normale lymfocytter. Når tumorcellerne depleteres for asparaginsyre, hæmmes deres proteinsyntese og vækst.

Dosis

Da den terapeutiske virkningsbredde for cytostatika er meget smal, tilstræber man en så nøjagtig dosering som muligt ved at anvende størrelsen af legemsoverfladen som doseringsgrundlag. Legemsoverfladen bestemmes ved hjælp af et nomogram på basis af patientens højde og vægt. Doserne af cytostatika tilpasses i princippet således, at der hele tiden gives den maksimalt tolerable dosis. Denne justeres først og fremmest i henhold til den hæmatologiske toksicitet, men dosisreduktion kan også blive nødvendig ved udtalt kvalme/opkastning, stomatitis, eller tegn til organtoksicitet.

Farmakokinetik

Farmakokinetikken for cytostatika følger dem for andre lægemidler.

Administrationsformer

Nogle alkylerende stoffer og antimetabolitter kan gives peroralt, men mange af de cytostatika, som almindeligvis anvendes, optages enten dårligt eller slet ikke efter oral indgift og må derfor gives parenteralt. Kun få cytostatika som fx bleomycin, cytosin-arabinosid og metotrexat er så lidt lokalirriterende, at de kan gives subkutant eller intramuskulært. Forskellige teknikker har også været anvendt for at opnå særligt høje koncentrationer lokalt, fx intraarteriel administration eller applikation i præformerede hulrum som pleura, peritoneum eller urinblæren.

Elimination

Elimination af cytostatika foregår via metabolisering og ved udskillelse hepatisk eller renalt. De enkelte stoffers farmakokinetik er yderst forskellig, og der kan derfor ikke generaliseres. I praksis kan man klare sig med relativt få og enkle regler vedrørende dosismodifikationer for visse stoffer, når der foreligger nedsat funktion af lever og nyrer.

Referencer

  1. Gravide og ammendes arbejdsmiljø

Sidst opdateret 11. juli 2016