Thiazolidinedioner

Sharing is caring

Thiazolidinedioner er fulde agonister og har vist sig at kunne øge insulinfølsomheden og glukosekontrollen og sænker niveauet af fedtsyrer i blodet. Hvis man udelukkende behandles med Thiazolidinedioner giver dette en 1-15% reduktion i HbA1c, og dette fald er større ved kombination med andre præparater.

Problemet med Thiazolidinedioner har været dets alvorlige bivirkninger, herunder levertoksicitet, hjertesvigt og øget blærecancerrisiko. Pioglitazon er det eneste præparat der stadig er på markedet, men med restriktioner. Rivoglitazon er under kliniske forsøg lige nu. Der ses også følgende bivirkninger ved de fulde agonister:

  • Anæmi
  • Hæmodilution
  • Ødemer
  • Vægtøgning
  • Adipogenese
  • Nyrevæskeretention
  • Tab af knoglemineraltæthed (hvilket giver øget risiko for fraktur)
  • Forstørret hjerte
  • Øget incidence af hjertekarsygdomme

Den præcise grund til hjertesvigt er endnu ikke fuldstændig forstået, men man mener det skyldes nyrens natriumretention. På samme måde mener man at ødemer og øget plasmavolumen skyldes øget tubulær transportører og en nedsættelse af den glomerulære filtrationsrate i nyrerne. Mens udtrykket af bestemte nyretransportører såsom aquaporin 3 (AQP3) er under transcriptionel kontrol af PPAR-gamma.

Man mener at bivirkningerne skyldes at de er fulde agonister. Dette skyldes at samme bivirkninger ikke ses ved de naturlige ligander, der ikke binder lige så stærkt.

Rosiglitazon danner en hesteskoskonformation omkring H3. Den centrale benzenring befinder sig direkte bag H3 og danner hydrofobisk kontakt og thiozolidinedion hovedet findes i lommen tæt ved AF2. Thiozolidinedioner danner stærke hydrogenbindinger mellem hovedgruppen og det ligandbindende domæne. Disse hydrogenbindinger hos Rosiglitazon går over til sidekæder på aminosyre H323 og Y473, hvilket stabiliserer AF2 overfladen. Rosiglitazon binder også til andre dele af bindingslommen på gren II og gren III, hvilket øger bindingsaffiniteten og effekten (efficacy). Rosiglitazon danner også hydrofobisk og van der Waals kontakter med aminosyrer på H3, H5, H6, H7 og betasheetet.


Sidst opdateret 10. november 2016


Forslag til rettelse

Hvis du synes noget skal rettes i denne artikel, kan du her foreslå en rettelse.